Er is een groot probleem met de kern van het menselijk genoomproject

Het Human Genome Project, dat begon in de jaren 1990, was Homo sapiens 'Succesvolle poging om het DNA van onze soort in kaart te brengen. Het produceerde het menselijk referentiegenoom, een fijn gepolijste verzameling van menselijk DNA die cruciaal is voor genetisch onderzoek en genetica-testdiensten over de hele wereld. Integraal zoals het is geweest voor de wetenschappelijke gemeenschap, hebben twee onderzoekers van de Johns Hopkins University ontdekt dat het referentiegenoom een ​​stuk of twee mist: nou, 296.485.284 basenparen DNA, om precies te zijn.

Het referentiegenoom is een essentiële kaart van menselijk genetisch materiaal dat als basis voor vergelijking wordt gebruikt. Wanneer we ons eigen DNA in volgorde plaatsen voor inzicht in gezondheid, familiegeschiedenis en toekomstig ziekterisico, hakken we de sequentie op in veel kleine stukjes en vergelijken we stukken ervan met het referentiegenoom, op zoek naar gebieden waar we verschillen. Het fundamentele probleem hiermee, schrijven de wetenschappers in een recent artikel in Natuurgenetica, is dat het referentiegenoom grotendeels gebaseerd is op één persoon. Gezien de talloze genetische verschillen tussen de 7,7 miljard mensen die vandaag de dag leven, is dat natuurlijk niet ideaal.

Hoogleraar computerwetenschap en biostatistiek Steven Salzberg, Ph.D., en Rachel Sherman, een Ph.D. kandidaat beweren dat dit enkele referentiegenoom de diversiteit van de menselijke genetica niet vastlegt. Sommige populaties, ze toevoegen, verschillen te veel van dit referentiegenoom. Om hun argumenten te verdedigen, verwijzen ze naar het genoom van 910 personen uit twintig verschillende landen, allemaal van pan-Afrikaanse afkomst.

In het DNA van deze personen vond het team 300 miljoen stukjes DNA die niet voorkomen in ons "referentie" -genoom. Als we zoveel materiaal negeren, zegt Salzberg, missen we onvermijdelijk belangrijke inzichten in de gezondheid en geschiedenis van specifieke populaties. Ook zij zijn menselijk, dus moeten ze niet worden vertegenwoordigd in het "menselijke" referentiegenoom?

"Deze regio's zijn in essentie onzichtbaar voor de genetica-gemeenschap totdat we een referentiegenoom hebben met die regio's", vertelt Salzberg Inverse.

Het probleem met het referentiegenoom.

In de loop der jaren hebben we het referentiegenoom continu bijgeplaatst. Maar recente analyse geeft dat bijna aan zeventig procent van zijn materiaal werd verzameld door een enkele Afro-Amerikaanse persoon, die alleen wordt aangeduid als RPCI-11, legt Salzburg uit.

Dat betekent dat wanneer wetenschappers genetische analyse uitvoeren om verschillen tussen diverse populaties van over de hele wereld te identificeren, ze meestal die genomen vergelijken met het genetische materiaal van, meestal, één persoon. Dit leidt ertoe dat we vaak materiaal negeren dat misschien te verschillend is van deze referentie, zegt Sherman. Ze noemt ze 'ontbrekende stukjes'.

"Als je dingen in elkaar zet, zullen er stukken zijn die helemaal niet in de rij staan ​​omdat ze te verschillend zijn om iets te matchen met het referentiegenoom." Sherman zegt. "Dan negeer je alle dingen die niet in de rij staan ​​omdat ze niet echt relevant zijn of niet echt de moeite van het kijken waard, terwijl het misschien de stukken zijn die het meest interessant zijn omdat ze het meest verschillen van het referentiegenoom."

In de studie namen Sherman en Salzberg grote brokken van dit "andere" materiaal (ongeveer 1.000 basenparen lang) en probeerden te bepalen of ze slechts toevallige reeksen sequencingfouten vertegenwoordigden - of echt nuttige informatie bevatten over onontgonnen menselijk DNA.

Het team kwam tot de conclusie dat dit "nieuwe" DNA van voldoende kwaliteit is om een ​​tweede passage te rechtvaardigen, hoewel ze niet weten wat de betekenis ervan voor het menselijk lichaam misschien nog niet is.

Wat zijn de gevolgen?

Tot nu toe zegt Sherman dat we niet echt weten wat we missen door DNA te negeren dat niet in het referentiegenoom voorkomt. Maar wie weet wat we daar kunnen vinden als we een kijkje nemen?

Salzberg suggereert dat we ons een fictieve populatie voorstellen met een extra chromosoom - 24 in plaats van de gebruikelijke 23 in elke cel. Niets in dat extra chromosoom van deze populatie zou in lijn liggen met het referentiegenoom. Misschien, zegt ze, ergens op dat verborgen chromosoom, is de reden waarom de fictieve bevolking de neiging heeft om een ​​bepaalde ziekte te ontwikkelen - en waarom de rest van de wereld dat niet doet. Maar omdat we niet de juiste referentie hebben om het te vergelijken, zouden we nooit weten dat het er is.

Originele advertentie die de donoren voor Human Genome Project (Buffalo News, 23-3-1997) bracht, h / t Pieter de Jong, die de advertentie pic.twitter.com/gNB7mMv3Yu plaatste

- Jay Shendure (@JShendure) 28 oktober 2017

"Als er af en toe mutaties in dat chromosoom waren die problemen veroorzaakten, zou je die nooit kunnen bestuderen", zegt Salzberg. "Je zou ze nooit kunnen observeren als je uitsluitend op dit referentiegenoom vertrouwt."

Laten we duidelijk zijn: dit onderzoek levert geen bewijs voor een niet ontdekt chromosoom. Maar het suggereert dat we waarschijnlijk veel zullen missen wanneer we een enkel referentiegenoom van een persoon genaamd RPCI-11 gebruiken als basis voor al onze analyses van het DNA van onze hele soort.

Hoe kunnen we het repareren?

In plaats van te streven naar een enkel universeel referentiegenoom, stelt het team, moeten we een bos van referentiegenen - misschien een voor elke populatie van belang.

"Wat we hier met deze bevinding pleiten, is dat we echt referentie-genomen voor elke populatie moeten bouwen", zegt Sherman. "Als er in deze populatie zoveel DNA ontbreekt in de referentie, moet het model veranderen."

Sommige landen hebben het op zich genomen om in elk geval hun eigen referentiegenen te maken. Denemarken bijvoorbeeld, verzamelt genetisch materiaal van 150 Denen in een poging om een ​​echt "Deens" referentiegenoom te maken. Een 2016-document in Natuur beschrijft een poging om een ​​referentie voor Koreaanse individuen te compileren, hoewel die paper ook alleen onderzoek beschrijft dat is uitgevoerd op een enkele persoon. Maar andere projecten, zoals het 1,000 Genomes Project, proberen ook dit proces op gang te krijgen, maar het is veel werk om een ​​referentiemateriaal te maken dat zo gepolijst is als de huidige versie, bekend als GRCh38.

"Je moet meer doen dan alleen maar gaan en een andere persoon uit een andere populatie rangschikken om een ​​referentiegenoom te maken," voegt hij eraan toe. "Je moet nog veel meer doen."

Het is niet zo dat onderzoekers niet weten dat we meer referentiegenen nodig hebben. Salzberg hoopt alleen maar dat er nu meer van zullen zijn en dat ze op zijn minst op brede schaal zullen worden gebruikt als standaard referentiegenomen. De krant klaagt dat geen van deze pogingen dezelfde status en invloed heeft gekregen als GRCh38 - hoewel dat het doel is van het Deense project.

In de toekomst gaan Sherman en Salzberg zelf aan de slag om dit project op te starten door verschillende extra referentiegenen te bouwen die ze hopen uit te brengen in één of twee jaar. Ze willen beginnen met het maken van een bibliotheek met referentiegenen om mensen zoveel mogelijk inzicht te geven in hun genetisch materiaal, hoe "anders" het ook is.

"Wat we echt nodig hebben, zijn honderden referentiegenen," voegt hij eraan toe. "Dat gaat op een dag gebeuren."