Hoe Cocaïne onbedwingbare trek kan worden geblokkeerd met genetisch gemanipuleerde huidtransplantaten

Verslaving aan een drug - of het nu om alcohol, tabak, opioïden of illegale drugs gaat, zoals cocaïne - is een chronische ziekte die een dwangmatig drugzoekgedrag veroorzaakt dat mensen moeilijk of zelfs onmogelijk te beheersen vinden, zelfs als ze zich bewust zijn van de schadelijke stoffen, vaak dodelijke gevolgen.

Langdurig gebruik verandert de structuur van hersengebieden die verband houden met beoordeling, stress, besluitvorming en gedrag, waardoor het steeds moeilijker wordt om hunkeren naar drugs te negeren.

Ik ben een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Ming Xu aan de universiteit van Chicago, waar we verslaving bestuderen, met als doel het vinden van een effectieve remedie. In een krant in Natuur Biomedische Technologie, we beschrijven een nieuwe aanpak, die we hebben ontwikkeld en getest, die het zoeken naar cocaïne bij muizen blokkeert en ze eigenlijk beschermt tegen hoge doses die anders dodelijk zouden zijn.

Hoe kan gentherapie verslaving stoppen?

Aanwezig in menselijke lever en bloed is een natuurlijk enzym, butyrylcholinesterase genaamd, dat we afkorten als BChE. Een van de taken van dit enzym is het afbreken, of metaboliseren, van cocaïne in inactieve, onschadelijke componenten. In feite is er zelfs een mutant humaan BChE (hBChE), dat genetisch gemanipuleerd is om het metabolisme van cocaïne enorm te versnellen. Van dit super mutante enzym wordt verwacht dat het een therapie wordt voor de behandeling van cocaïneverslaving. Het toedienen van het actieve enzym aan verslaafden door injectie en het actief houden van dit enzym in levende dieren is echter een uitdaging.

Dus in plaats van het enzym aan de dieren te geven, besloten we om huidstamcellen te engineeren die het gen voor het BChE-enzym droegen. Op deze manier zouden de huidcellen zelf het enzym kunnen produceren en het dier kunnen leveren.

In onze studie hebben we eerst de genetische bewerkingsmethode CRISPR gebruikt om de muizenhuidstamcellen te bewerken en het hBChE-gen op te nemen. Deze gemanipuleerde huidcellen produceerden consistente en hoge niveaus van het hBChE-eiwit, dat ze vervolgens afscheiden. Toen kweekten we deze gemanipuleerde stamcellen in het laboratorium en creëerden een platte laag huidachtig weefsel, wat een paar dagen duurde om te groeien.

Nadat de in het laboratorium gekweekte huid volledig was, hebben we deze getransplanteerd in gastheerdieren waar de cellen gedurende meer dan 10 weken aanzienlijke hoeveelheden hBChE in het bloed vrijkomen.

Met het genetisch gemanipuleerde huidtransplantaat dat hBChE vrijgeeft in de bloedbaan van de gastheermuizen, veronderstelden we dat als de muis cocaïne consumeerde, het enzym het medicijn snel zou versnipperen voordat het de verslavende plezierreactie in de hersenen zou kunnen veroorzaken.

Zie ook: Cocaïneverslaving kan worden overwonnen door een volledig natuurlijke high

"Immuniseren" tegen cocaïne

Cocaïne werkt door de dopamine niveaus in de hersenen te verhogen, resulterend in gevoelens van beloning en euforie, die een verlangen naar meer van het medicijn veroorzaken.

De dieren die het gemanipuleerde huidtransplantaat ontvingen, waren in staat om geïnjecteerde hoeveelheden cocaïne sneller te verwijderen dan controledieren. Hun hersenen hadden ook lagere niveaus van dopamine.

Bovendien kunnen de huidtransplantaten van hBChE-producerende cellen de snelheid van letale overdoses effectief van 50% tot nul verminderen wanneer de dieren werden geïnjecteerd met een hoge, mogelijk dodelijke, dosis cocaïne. Wanneer dieren een dodelijke dosis kregen, stierven alle controledieren terwijl geen van de dieren die de gemanipuleerde huid ontvingen, stierf. Het was alsof het enzym dat door het huidtransplantaat was geproduceerd de muizen had geïmmuniseerd tegen een overdosis cocaïne.

Vervolgens hebben we onderzocht of hBChE-producerende cellen kunnen beschermen tegen de ontwikkeling van cocaïne zoeken. We gebruikten muizen die waren getraind om hun voorkeur voor cocaïne te onthullen door meer tijd in een cocaïne-rijke omgeving door te brengen. Onder dezelfde dosering en trainingsprocedures kregen normale dieren de voorkeur voor cocaïne, terwijl gastheerdieren met het huidtransplantaat geen dergelijke voorkeur vertoonden, wat aangeeft dat huidtransplantatie van de hBChE-cellen op efficiënte wijze het door cocaïne geïnduceerde beloningseffect blokkeert. Op dezelfde manier verstoort skin-derived hBChE efficiënt en specifiek de herhaling van cocaïne zoeken na 25 dagen van terugtrekking.

Om te testen of deze benadering met gentherapie bij de mens zal werken, zijn we menselijk huidachtig weefsel gegroeid van primaire huidstamcellen die door CRISPR genetisch zijn bewerkt om de hBChE-productie mogelijk te maken.

We werden aangemoedigd om te zien dat gemanipuleerde menselijke epidermale cellen grote hoeveelheden hBChE produceerden in cellen gekweekt in het laboratorium en in muizen. Dit suggereert dat het concept van huid-gentherapie in de toekomst effectief kan zijn voor de behandeling van cocaïne-misbruik en een overdosis bij mensen.

Het aanpassen van deze benadering voor mensen zou een veelbelovende manier kunnen zijn om verslaving te blokkeren. Maar eerst moeten we voldoende bewijs hebben dat het goed werkt met weinig bijwerkingen. Evenzo kunnen technische huidcellen met de enzymen die alcohol en nicotine afbreken een effectieve strategie zijn om verslaving en misbruik van deze twee geneesmiddelen te beteugelen.

Dit artikel is oorspronkelijk gepubliceerd op The Conversation door Qingyao Kong. Lees hier het originele artikel.