Wetenschappers ontdekken hoe malariaparasieten resistent werden tegen drugs

Malaria blijft een verwoestend pathologisch monster voor de mens. In de meeste Afrikaanse landen komt 75 procent van de gevallen van malaria voor Plasmodium falciparum, een eencellige, microscopische parasiet die een van de dodelijkste vormen van deze infectie toedient aan slachtoffers die ziek worden, deels omdat het uitdraait, resistent zijn tegen de meeste anti-malaria medicijnen die we voorschrijven om infecties te bestrijden. Karakteriseren waarom precies deze parasiet zo ongevoelig is voor de moderne geneeskunde zou een lange weg kunnen zijn om volksgezondheidsfunctionarissen te helpen de duizenden mensen te redden die ieder jaar sterven aan malaria.

In een nieuwe studie gepubliceerd vrijdag in Wetenschap en deels gefinancierd door de Bill en Melinda Gates Foundation, identificeren wetenschappers talloze mutaties die dit toelaten P. falciparum om resistent te worden tegen behandeling, wat een zegen kan zijn voor farmaceutische onderzoekers die nieuwe biologische doelen tegen malaria ontwikkelen

"Dit artikel gaat echt over hoe we genetica kunnen gebruiken om betere medicijnen te ontwerpen," studeerde co-auteur Elizabeth Winzeler, Ph.D., een professor aan de Universiteit van Californië, San Diego en directeur van translationeel onderzoek aan het UC Health Sciences Center voor Immunologie, Infectie en Ontsteking, vertelt omgekeerde. "We zouden echt graag betere geneesmiddelen hebben om malaria te behandelen, omdat de huidige medicijnen die we hebben gewoon niet zo warm zijn. Weerstand is een probleem en de huidige medicijnen zijn nooit rationeel ontworpen om te doen wat we willen dat ze doen."

Malaria wordt verspreid door bijtende muggen die de parasiet een vector geven voor het vinden van nieuwe gastheren, waar ze snel vermenigvuldigen in de lever en bloedcellen van de persoon totdat ze symptomen vertonen zoals braken, koude rillingen en koorts.

Winzeler en haar team zijn op zoek naar nieuwe behandelingen om te voorkomen dat mensen contracteren en het verspreiden van malaria, die idealiter de dreiging van een infectie allemaal samen kunnen elimineren. De oplossing zou lang duren, zoals een run die je een huisdier zou kunnen geven om de vlooien weg te houden. Ze zegt dat het goed te doen is, maar om er te komen, moeten nieuwe medicijnen worden ontwikkeld die tegen alles werken.

Dat is waar deze nieuwe studie komt. In hun nieuwe paper leggen Winzeler en haar team uit dat om te begrijpen hoe bestaande therapieën hun werkzaamheid verliezen, ze moeten weten welke genen gemuteerd en resistent zijn geworden voor medicijnen. Om dat te doen, hebben ze gekloond P. faciparum parasieten om een ​​groep van 262 te krijgen en kweekte ze in de aanwezigheid van de verbindingen van anti-malaria medicijnen tot ze enigszins resistent werden. Daarna hebben ze het genoom van de parasieten gesequenced en vastgesteld welke genetische veranderingen er zijn opgetreden toen resistentie begon. Ze identificeerden 83 sleutelgenen geassocieerd met resistentie tegen geneesmiddelen en verschillende nieuwe, chemisch gevalideerde doelen waarop nieuwe geneesmiddelen zich zouden kunnen richten om de malariaparasiet aan te vallen.

De tweede bevinding is de sleutel. Weten waar je je op de parasiet moet richten is ongelooflijk belangrijk - anders legt Winzeler uit, "je voelt je gewoon een beetje rond in het donker."

"Je weet niet hoe je verbinding de parasiet eigenlijk doodt, het enige dat je weet is dat je het aan de parasiet geeft en de parasiet sterft", zegt ze. "Het is altijd een race tussen de parasiet en wat je gebruikt om te proberen het te doden en we hebben op dit moment geen bijzonder goed vaccin."

Volgens het 2017 World Malaria Report is de wereldwijde bestrijding van malaria tot stilstand gekomen. In 2016 waren er naar schatting 216 miljoen gevallen van malaria, wat een toename was van 5 miljoen gevallen vanaf 2015. Dat was de eerste opleving in malaria-gevallen in een decennium en resulteerde in de dood van 445.000 mensen.

"Malaria blijft een enorme moordenaar", zegt Winzeler. "We hebben nieuwe hulpmiddelen, benaderingen nodig en willen blijven investeren in malariacontrole, anders komt het hoogstwaarschijnlijk terug."

Abstract: Een team van onderzoekers heeft talloze mutaties geïdentificeerd waardoor de malaria-veroorzakende parasiet Plasmodium falciparum resistent kan worden tegen behandeling. Het kennen van de identiteit van genen die resistentie tegen meerdere geneesmiddelen verlenen, is belangrijk voor het ontwerpen van nieuwe geneesmiddelen en voor het begrijpen hoe bestaande therapieën hun werkzaamheid in klinische settings kunnen verliezen. Wereldwijd sterven elk jaar honderdduizenden mensen aan malaria en de recente evolutie van resistente stammen van de parasiet in Zuidoost-Azië intensiveert nu de behoefte aan nieuwe behandelingsopties. Om beter te begrijpen hoe de parasiet resistentie ontwikkelt tegen verschillende medicijnen, Annie Cowell et al. voerde een genoomanalyse uit van 262 Plasmodium falciparum-parasieten die resistent zijn tegen 37 groepen verbindingen. In 83 belangrijke genen die geassocieerd zijn met geneesmiddelresistentie, identificeerden de onderzoekers honderden veranderingen die dit effect zouden kunnen mediëren, waaronder herhaalde genetische codering of mutaties die resulteren in veranderde eiwitten. Het team gebruikte vervolgens klonen van goed bestudeerde parasieten van P. falciparum en stelde ze na verloop van tijd bloot aan de verbindingen om resistentie te induceren, waarbij de genetische veranderingen die zich hadden voorgedaan tijdens het ontstaan ​​van resistentie werden gevolgd. Opmerkelijk was dat ze in staat waren om voor elke verbinding een waarschijnlijk doelwit of resistentiegen te identificeren. In het bijzonder Cowell et al. geïdentificeerde mutaties die herhaaldelijk plaatsvonden na individuele blootstelling aan een verscheidenheid aan geneesmiddelen, wat betekent dat deze bepaalde mutaties waarschijnlijk de weerstand tegen talrijke bestaande behandelingen mediëren. Jane Carlton biedt meer context in een gerelateerd perspectief.