Tiny Tweak to Painkillers zou niet-verslavende opioïde drugs kunnen creëren

In de Verenigde Staten sterven dagelijks meer dan 90 mensen aan overdoses door recepten en illegale opioïden. De essentie van dit probleem is dat opioïde geneesmiddelen zoals oxycodon, fentanyl, morfine en heroïne, waar veel mensen op vertrouwen om ondraaglijke pijn te behandelen, ook chemische eigenschappen hebben waardoor gebruikers zich goed voelen, wat leidt tot misbruik en verslaving. Dit gebeurt op zijn beurt omdat opioïden onnauwkeurig zijn, waardoor niet alleen de receptoren op menselijke cellen worden geactiveerd die pijn verlichten, maar ook die welke verslaving veroorzaken.

Gelukkig zijn wetenschappers wakker geworden van het probleem: op donderdag kondigde een internationaal team een ​​doorbraak aan in de richting van het creëren van nieuwe soorten opioïde medicijnen die pijn verlichten zonder een van de bijwerkingen.

In een krant die donderdag in het tijdschrift wordt gepubliceerd Cel, het team meldt dat ze 3D-beeldvorming van opioïde receptoren hebben gebruikt om een ​​verbinding te ontwikkelen die zich bindt aan de pijnverminderende receptor van de cel - de kappa-opioïde receptor - zonder binding aan de receptoren die de feel-good, verslavende effecten van het medicijn induceren. Als ze dit kunnen perfectioneren, kunnen ze in theorie een nieuwe klasse van opioïde geneesmiddelen ontwikkelen die pijn behandelen zonder de opioïde crisis te verergeren.

"Zoals we aantonen in de paper, waren we in staat om de structuur te gebruiken om nieuwe medicijnachtige moleculen (bijv. Kandidaat-medicijnen) te ontwerpen met de eigenschappen die we verwachtten," Bryan Roth, Ph.D., hoogleraar farmacologie aan de Universiteit van Noord Carolina en een van de auteurs van het papier, vertelt omgekeerde.

"Voor de toekomst zullen mijn lab en anderen de structuur gebruiken om te helpen veiligere en effectievere pijnstillers te maken."

Wetenschappers hadden al geweten dat wanneer de kappa-opioïde receptor wordt gebonden door een opioïde medicijn, het actief wordt en signalen naar de hersenen stuurt om zijn perceptie van pijn te veranderen. In het onderzoek verkregen Roth en zijn team 3D-beelden van een kappa-opioïde receptor in de geactiveerde toestand, en vervolgens gebruikten ze die informatie om een ​​medicijnachtige chemische stof te synthetiseren die enkel en alleen activeert deze receptor - en niet een van de andere receptoren die ongewenste bijwerkingen veroorzaken.

Het in beeld brengen van een receptor in een actieve toestand is bijzonder uitdagend omdat het heen en weer kan schakelen tussen actief en inactief. Om dit probleem op te lossen, bedachten de onderzoekers een unieke oplossing: ze stabiliseerden de receptor in zijn actieve toestand met een antilichaam en een medicijnachtige verbinding.

Hoewel het onderzoek zich nog in een zeer vroege fase bevindt en de onderzoekers een eind weg zijn van het op de markt brengen van nieuwe medicijnen, vormt deze paper een belangrijke ontwikkeling in de pogingen om uit te zoeken hoe chemicaliën zich alleen aan k-opioïde-receptoren kunnen binden en niet aan anderen.

"Dit is een elegant onderzoek naar de 3-dimensionale actieve-statische structuur van de kappa-opioïde receptor," Christoph Stein, Ph.D., hoogleraar anesthesiologie aan de Vrije Universiteit van Berlijn, vertelt omgekeerde. Stein was niet betrokken bij deze studie, maar hij heeft ook gewerkt aan de ontwikkeling van niet-verslavende opioïden. Hij zegt dat dit artikel een bijzonder belangrijke vooruitgang in het veld vertegenwoordigt, omdat wetenschappers de structuren van deze receptoren nog niet in een actieve toestand hebben kunnen verkrijgen.

Dat gezegd zijnde, Stein zegt dat de studie beperkt is omdat het niet werd uitgevoerd bij mensen of dieren, en de receptor die de onderzoekers identificeerden werd ontwikkeld, dus het valt nog te bezien of een natuurlijke receptor hetzelfde zou doen. Verder merkt hij op dat medicijnontwikkelaars al proberen om opioïden te maken die een voorkeur hebben voor kappa-opioïde receptoren, en deze hebben nog niet geleid tot geneesmiddelen die niet verslavend zijn.

Toch is het team hoopvol dat hun werk in de toekomst resultaten zal opleveren.

"We verwachten dat deze resultaten zullen vertalen in nieuwe geneesmiddelen met verbeterde selectiviteit voor kappa-opioïde receptoren, omdat de meeste huidige opioïde medicatie (zoals OxyContin of Vicodin) alle drie opioïde receptoren activeren, wat de reden is voor enkele van hun bijwerkingen, "Daniel Wacker, Ph.D., een onderzoeksmedewerker in Roth's lab en een van de auteurs van het papier, vertelt omgekeerde.

"We laten ook zien hoe chemici huidige medicijnen kunnen aanpassen om specifieke stroomafwaartse signalering van kappa-opioïde receptoren te targeten, wat hun bijwerkingen verder zou verminderen."

Wacker wijst erop dat kappa-opioïde receptoren een verwaarloosd onderwerp zijn geweest in het geneesmiddelenonderzoek, dat hij en zijn collega's graag in de verf willen zetten.

"Het is een verwaarloosd doelwit geweest voor het ontwerp van niet alleen verbeterde pijnmedicatie, maar ook voor medicijnen die zouden kunnen helpen bij het bestrijden van opioïde afhankelijkheid bij huidige verslaafden," zegt hij.

Abstract: De k-opioïde receptor (KOP) bemiddelt de werking van opioïden met hallucinogene, dysfore en analgetische activiteiten. Het ontwerp van KOP-analgetica zonder hallucinatoire en dysfore effecten werd belemmerd door een onvolledig structureel en mechanistisch begrip van KOP-agonist-acties. Hier bieden we een kristalstructuur van humaan KOP in complex met de krachtige epoxymorfinan opioïde agonist MP1104 en een actief-staat-stabiliserende nanobody. Vergelijkingen tussen inactieve en actief-staat opioïde receptorstructuren onthullen aanzienlijke conformationele veranderingen in de bindingsholte en intracellulaire en extracellulaire gebieden. Uitgebreide structurele analyse en experimentele validatie verlichten belangrijke residuen die op grotere schaal structurele herschikkingen en transducerbinding propageren die gezamenlijk de structurele determinanten van KOP-farmacologie, functie en vooringenomen signalering toelichten. Deze moleculaire inzichten beloven het gestructureerde ontwerp van veiligere en effectievere k-opioïde receptortherapieën te versnellen.