Circadian Rhythm: lijn uw interne klok uit en verbeter uw gezondheid

In het leven is timing alles.

De interne klok van je lichaam - het circadiane ritme - reguleert een enorme verscheidenheid aan processen: wanneer je slaapt en wakker wordt, wanneer je honger hebt, wanneer je het meest productief bent. Gezien het tastbare effect op zo veel van ons leven, is het niet verrassend dat dit ook een enorme impact heeft op onze gezondheid. Onderzoekers hebben de gezondheid van circadiane patiënten gekoppeld aan het risico op diabetes, hart- en vaatziekten en neurodegeneratie. Het is ook bekend dat de timing van maaltijden en medicijnen invloed kan hebben op hoe ze worden gemetaboliseerd.

Het vermogen om iemands interne klok te meten is van vitaal belang voor het verbeteren van de gezondheid en het personaliseren van medicijnen. Het kan worden gebruikt om te voorspellen wie een risico loopt op een ziekte en om het herstel van verwondingen te volgen. Het kan ook worden gebruikt om de aflevering van chemotherapie en bloeddruk en andere medicijnen te timen, zodat ze het optimale effect hebben bij lagere doses, waardoor het risico op bijwerkingen minimaal is.

Het nauwkeurig genoeg lezen van de interne klok blijft echter een grote uitdaging in de slaap en de gezondheid van kinderen. De huidige aanpak vereist het nemen van elk uur bloedmonsters melatonine - het hormoon dat de slaap regelt - gedurende dag en nacht, wat duur en buitengewoon belastend is voor de patiënt. Dit maakt het onmogelijk om op te nemen in routinematige klinische evaluaties.

Mijn collega's en ik wilden nauwkeurige metingen van de interne tijd verkrijgen zonder de noodzaak van belastende seriemonsters. Ik ben een computationeel bioloog met een passie voor het gebruik van wiskundige en computationele algoritmen om complexe gegevens te begrijpen. Mijn medewerkers, Phyllis Zee en Ravi Allada, zijn wereldberoemde experts in slaapgeneeskunde en circadiane biologie. Samen werkten we aan een eenvoudige bloedtest om iemands interne klok te lezen.

Luisteren naar de muziek van cellen

Het circadiaanse ritme is aanwezig in elke cel van je lichaam, geleid door de centrale klok die zich in het suprachiasmatische kerngebied van de hersenen bevindt. Net als de secundaire klokken in een oude fabriek, worden deze zogenaamde "perifere" klokken gesynchroniseerd met de meesterklok in je hersenen, maar ook op zichzelf aangewezen - zelfs in petrischalen!

Je cellen houden de tijd door een netwerk van kernklokgenen die interactief zijn in een feedbacklus: wanneer een gen wordt ingeschakeld, zorgt zijn activiteit ervoor dat een ander molecuul het terugdraait, en deze competitie resulteert in een eb en vloed van genactivering binnen een 24 -uur cyclus. Deze genen reguleren op hun beurt de activiteit van andere genen, die ook in de loop van de dag oscilleren. Dit mechanisme van periodieke genactivering orkestreert biologische processen over cellen en weefsels, waardoor ze synchroon op specifieke tijdstippen van de dag kunnen plaatsvinden.

De ontdekking van de kernklokgenen is zo fundamenteel voor ons begrip van hoe biologische functies georkestreerd zijn, dat het vorig jaar werd erkend door het Nobelcomité. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash en Michael W. Young hebben samen de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde 2017 gewonnen voor hun ontdekkingen van moleculaire mechanismen die het circadiane ritme beheersen. Andere onderzoekers hebben opgemerkt dat maar liefst 40 procent van alle andere genen reageer op het circadiane ritme en verander hun activiteit ook in de loop van de dag.

Dit gaf ons een idee: misschien kunnen we de activiteitsniveaus van een reeks genen in het bloed gebruiken om iemands interne tijd af te leiden - de tijd die je lichaam denkt dat het is, ongeacht wat de klok aan de muur zegt. Velen van ons hebben de ervaring gehad dat ze zich "niet synchroon" voelden met onze omgeving - alsof ze 5 uur 's ochtends waren, hoewel ons alarmsysteem aangeeft dat het al 7:00 uur is. Dat kan een gevolg zijn van het feit dat onze activiteiten niet passen bij onze interne klok - de klok aan de wand is niet altijd een goede indicatie van hoe laat het voor jou persoonlijk is. Weten wat een diepe impact iemands interne klok kan hebben op biologie en gezondheid, we werden geïnspireerd om te proberen om de activiteit van genen te meten om de precieze interne tijd in het lichaam van een individu te meten. We ontwikkelden TimeSignature: een geavanceerd rekenalgoritme dat de interne klok van een persoon kon meten op basis van genexpressie met behulp van twee eenvoudige bloedafnames.

Een robuuste test ontwerpen

Om onze doelen te bereiken, moest TimeSignature gemakkelijk zijn (het meten van een minimaal aantal genen in slechts een paar bloedafnames), zeer nauwkeurig en - belangrijker nog - robuust. Dat wil zeggen, het zou een even nauwkeurige maatstaf moeten zijn voor je intrinsieke fysiologische tijd, ongeacht of je een goede nachtrust had gekregen, onlangs was teruggekeerd van een buitenlandse vakantie, of de hele nacht wakker was met een nieuwe baby. En het moest niet alleen in onze laboratoria werken, maar ook in laboratoria in het hele land en over de hele wereld.

Om de biomarker voor gentekens te ontwikkelen, verzamelden we om de twee uur tienduizenden metingen van een groep gezonde volwassen vrijwilligers. Deze metingen gaven aan hoe actief elk gen in de loop van de dag in het bloed van elke persoon zat. We gebruikten ook gepubliceerde gegevens uit drie andere onderzoeken die vergelijkbare metingen hadden verzameld. Vervolgens hebben we een nieuw algoritme voor machine learning ontwikkeld, TimeSignature genaamd, dat op basis van deze gegevens kan zoeken naar een kleine set biomarkers die het tijdstip van de dag zouden onthullen. Een set van 41 genen werd geïdentificeerd als zijnde de beste markers.

Verrassend genoeg maken niet alle TimeSignature-genen deel uit van het bekende "kernklok" -circuit - veel ervan zijn genen voor andere biologische functies, zoals je immuunsysteem, die door de klok worden aangedreven om over de dag te fluctueren. Dit onderstreept hoe belangrijk circadiane controle is - het effect ervan op andere biologische processen is zo sterk dat we die processen kunnen gebruiken om de klok te bewaken!

Aan de hand van gegevens van een kleine subgroep van de patiënten uit een van de openbare onderzoeken, hebben we de TimeSignature-machine getraind om het tijdstip te voorspellen op basis van de activiteit van die 41 genen. (Gegevens van de andere patiënten werden apart gehouden voor het testen van onze methode.) Op basis van de trainingsgegevens kon TimeSignature "leren" hoe verschillende patronen van genactiviteit correleren met verschillende tijdstippen van de dag. Na deze patronen te hebben geleerd, kan TimeSignature vervolgens de activiteit van deze genen in combinatie analyseren om de tijd uit te rekenen dat uw lichaam denkt dat het is. Hoewel het bijvoorbeeld 7 uur op de dag buiten is, kan de genactiviteit in uw bloed overeenkomen met het 5 uur durende patroon, wat aangeeft dat het nog steeds 5 uur in uw lichaam is.

We hebben toen ons TimeSignature-algoritme getest door het op de resterende gegevens toe te passen en hebben aangetoond dat het zeer accuraat was: we konden de interne tijd van een persoon binnen 1,5 uur afleiden. We hebben ook aangetoond dat ons algoritme werkt aan gegevens die zijn verzameld in verschillende laboratoria over de hele wereld, wat suggereert dat het gemakkelijk kan worden overgenomen. We konden ook aantonen dat onze TimeSignature-test met een hoge nauwkeurigheid het intrinsieke circadiane ritme van een persoon kon detecteren, zelfs als ze slaapgebrek hadden of een jetlag hadden.

Harmonisatie van gezondheid met TimeSignature

Door het maken van circadiane ritmes eenvoudig te meten, opent TimeSignature een breed scala aan mogelijkheden om tijd te integreren in gepersonaliseerde geneeskunde. Hoewel het belang van circadiane ritmen voor de gezondheid is opgemerkt, hebben we eigenlijk alleen maar de oppervlakte bekrast als het gaat om het begrip van hoe ze werken. Met TimeSignature kunnen onderzoekers nu eenvoudig zeer nauwkeurige metingen van de interne tijd in hun studie opnemen, waarbij deze vitale meting wordt opgenomen met slechts twee eenvoudige bloedafnames. TimeSignature stelt wetenschappers in staat te onderzoeken hoe de fysiologische klok invloed heeft op het risico van verschillende ziekten, de effectiviteit van nieuwe medicijnen, de beste tijd om te studeren of te oefenen en meer.

Natuurlijk moet er nog veel werk worden verzet. Hoewel we weten dat circadiane uitlijning een risicofactor is voor ziekte, weten we nog niet hoeveel uitlijning slecht voor u is. TimeSignature maakt verder onderzoek mogelijk om de precieze relaties tussen circadiane ritmen en ziekte te kwantificeren. Door de TimeSignatures van mensen met en zonder ziekte te vergelijken, kunnen we onderzoeken hoe een verstoorde klok correleert met ziekte en voorspellen wie het risico loopt.

Onderweg stellen we ons voor dat TimeSignature naar het kantoor van uw dokter gaat, waar uw circadiane gezondheid net zo snel, gemakkelijk en nauwkeurig kan worden gecontroleerd als een cholesteroltest. Veel geneesmiddelen hebben bijvoorbeeld optimale tijden voor dosering, maar de beste tijd voor u om uw bloeddrukmedicijn of chemotherapie in te nemen, kan van iemand anders verschillen.

Eerder was er geen klinisch haalbare manier om dit te meten, maar TimeSignature maakt het voor uw arts mogelijk om een ​​eenvoudige bloedtest uit te voeren, de activiteit van 41 genen te analyseren en de tijd aan te raden die u de meest effectieve voordelen zou bieden. We weten ook dat circadiane uitlijning - wanneer de klok van je lichaam niet in lijn is met de externe tijd - een behandelbare risicofactor is voor cognitieve achteruitgang; met TimeSignature konden we voorspellen wie het risico loopt en mogelijk tussenbeide komen om hun klokken op één lijn te brengen.

Dit artikel is oorspronkelijk gepubliceerd op The Conversation van Rosemary Braun. Lees hier het originele artikel.