Neuroscience Study onthult dat er een uit-schakelaar kan zijn voor hersenziektes

Het brein is een precisie-instrument. De functie ervan is afhankelijk van fijn gekalibreerde elektrische activiteit die de vrijgave van chemische berichten tussen neuronen triggert.

Maar soms wordt de zorgvuldige balans van de hersenen uit de hand gelopen, zoals bij epilepsie. Elektro-encefalografie, of EEG, visualiseert de elektrische activiteit van een brein en kan onthullen hoe een epileptische aanval afwijkt van het voorspelbare golfpatroon van typische hersenactiviteit.

Maar de geneeskunde mist nog steeds een oplossing voor epilepsie. Er is een beperkte mogelijkheid om een ​​aanval te voorspellen en er is geen manier om in te grijpen, zelfs als je kunt voorspellen. Hoewel geneesmiddelen beschikbaar zijn voor mensen die met epilepsie te maken hebben, zijn ze beladen met bijwerkingen en ze werken niet voor iedereen.

Als ik werk aan een probleem in mijn neurowetenschappelijk laboratorium, als ik stop om me voor te stellen hoe beangstigend het kan zijn om op deze manier te leven met een hersens die niet in controle zijn, motiveert het me echt. Zou er een manier kunnen zijn om terug controle te krijgen over deze neuronen die schurken zijn geworden? Ik heb me geconcentreerd op hoe een specifiek compartiment binnen elke hersencel ons daarbij zou kunnen helpen.

Een overbruggingsschakelaar voor hersenactiviteit

Sinds ik een student was, was ik gefascineerd door een deel van het neuron dat het axon-beginsegment wordt genoemd. Elk neuron bevat dit kleine compartiment. Het is waar een neuron "beslist" om een ​​elektrisch signaal af te vuren en een chemische boodschap naar de volgende cel stuurt.

Er zijn hier gespecialiseerde verbindingen die krachtige controle kunnen uitoefenen; ze kunnen de eigen "beslissing" van de cel over schieten opheffen. Dit controlemechanisme bestaat om hersenactiviteit te organiseren of in te stellen - een vereiste voor veel van ons gedrag.

Om bijvoorbeeld in slaap te vallen, moet je hersenactiviteit langzaam afnemen in een langzame oscillatie. Daarentegen vereist een scherpe concentratie op een probleem dat het patroon wordt opgepakt, waardoor een snelle oscillatie wordt geproduceerd. Een onvermogen om deze patronen van hersenactiviteit te produceren en te reguleren, is in verband gebracht met talrijke aandoeningen van de hersenen.

Wanneer de axon initiële segmenten van talrijke neuronen alle tegelijkertijd een silencing-signaal ontvangen, resulteert dit in een dal in het golfpatroon van het EEG. Dit betekent dat het de activiteit van de hersenen kalmeert, iets dat onder normale omstandigheden nuttig zou zijn bij het bewegen tussen ontspannen wakker en slaapstanden.

Als onderzoekers de kracht van deze remmende verbindingen zouden kunnen benutten, zouden we het activiteitspatroon van de hersenen mogelijk opnieuw kunnen instellen wanneer we maar willen. Het zou een manier kunnen zijn om de controle terug te dringen in een epileptisch brein.

Moleculen die de boodschap overbrengen

Om te beginnen begrijpen hoe deze kracht van het axon-beginsegment te reguleren, moesten mijn collega's en ik eerst de moleculaire partnerschappen bij deze verbindingen begrijpen. Wil de inhibitie effectief zijn in het axon-beginsegment, dan moet er de juiste apparatuur beschikbaar zijn om het signaal te ontvangen. In het geval van remming in de hersenen is deze apparatuur de GABA A-receptor.

Met medewerkers Hans Maric en Hermann Schindelin identificeerden we een nauwe en exclusieve samenwerking tussen twee eiwitten - de GABA A-receptor α2-subeenheid en collybistine. Het uitdiepen van de nauwe relatie tussen deze twee moleculen beantwoordt enkele open vragen over hoe eiwitten op remmende contactsites een wisselwerking kunnen hebben. We wisten dat de GABA A-receptor α2-subeenheid wordt gevonden in het axon-beginsegment, maar onderzoekers begrepen niet hoe het daar terecht komt of daar wordt gehouden. Collybistin kan de sleutel zijn.

Dus nu dachten we dat deze twee eiwitten samen zouden kunnen werken aan het axon-beginsegment. Om het verder te helpen wilden mijn postdoctorale mentor Stephen Moss en ik begrijpen welke implicaties dit zou kunnen hebben voor verbindingen in het axon-beginsegment en uiteindelijk hoe het brein werkt. Om dat te achterhalen hebben we een genetische mutatie gecreëerd waardoor de twee eiwitten niet konden verbinden.

Neuronen van muizen met deze mutatie verloren in feite remmende verbindingen op het axon-beginsegment. Remmende verbindingen met andere delen van hersencellen bleven intact, en ondersteunden opnieuw het idee dat dit eiwitpartnerschap exclusief is, en specifiek belangrijk in het axon-beginsegment.

Muizen met deze mutatie ervaren aanvallen tijdens de ontwikkeling. Wanneer ze volwassen worden, vertonen deze muizen geen gedragssignalen van aanvallen. Bij sommige vormen van pediatrische epilepsie kunnen kinderen hun aanvallen ook "ontgroeien". Deze mutatie is dus buitengewoon waardevol in het leveren van een mogelijk model voor epilepsie bij kinderen. We hopen dat het ons kan helpen om beter te begrijpen wat er in de hersenen gebeurt tijdens epilepsie, en ook om betere therapieën te ontwerpen en te testen, zoals de selectieve verbinding ontwikkeld door AstraZeneca, wiens wetenschappers ook aan dit project hebben bijgedragen.

Een kwantitatieve maar vroege stap

Neurowetenschappers hebben lang gespeculeerd over de samenwerking tussen de GABA A-receptor en collybistine. Nu onze resultaten, recent gepubliceerd in Natuurcommunicatie, definieer het kwantitatief.

Hoewel we weten dat GABA A-receptoren - die reageren op de neurotransmitter GABA - controle remmende signalering controleren, zijn we nog steeds aan het uitvinden hoe het allemaal werkt. GABA-signalering is divers, met verschillende verbindingstypes die een duidelijke controle over het afvuren van cellen uitoefenen - iets anders dat we moeten begrijpen. En disfunctie in GABA-signalering is ook betrokken bij een aantal andere aandoeningen van de hersenen, naast epilepsie.

Het uiteindelijke doel van dit onderzoek is om behandelingen te ontwerpen die mogelijk remmende verbindingen op het axon-beginsegment kunnen besturen. We willen graag die schakelaar in handen hebben, in staat om het niet-beheerde neurale vuren af ​​te zetten dat gezien wordt tijdens een epileptische aanval.

Ik stel me het leven met epilepsie voor en ik verbeeld me ook het leven zonder het.

Dit artikel werd oorspronkelijk gepubliceerd op The Conversation door Rochelle Hines. Lees hier het originele artikel.