Wat is de SCA7-ziekte? Waarom wetenschappers een stap dichter bij een remedie kunnen zijn

Designer-therapieën zijn behandelingen die zijn toegesneden op een specifieke ziekte en nergens is de behoefte groter voor nieuwe therapieën dan voor een groep aandoeningen van het zenuwstelsel, bekend als 'neurodegeneratieve ziekten'.

Veel van deze ziekten komen vaak voor en zijn algemeen bekend, zoals de ziekte van Alzheimer of de ziekte van Parkinson. Sommige zijn echter zeer zeldzaam, genetische aandoeningen die het gevolg zijn van een defect gen. Bij al deze ziekten veroorzaakt een mutatief eiwit dat verkeerd vouwt de degeneratie en dood van neuronen. Een effectieve therapeutische strategie is om te voorkomen dat het rogue-eiwit ooit wordt gemaakt.

Spinocerebellaire ataxie type 7 (SCA7) is een dergelijke ziekte waarbij zenuwen in verschillende delen van de hersenen, inclusief het oog, degenereren, wat leidt tot blindheid en moeite met lopen, spreken en balanceren. SCA7 wordt overheersend geërfd - wat betekent dat u slechts één slechte kopie van de mutatie nodig hebt om een ​​ziekte te veroorzaken. De ziekte doet zich voor wanneer een korte coupe van DNA dat codeert voor het ataxine-7-gen abusievelijk wordt herhaald - zoals een woord in een boek dat twee of drie keer wordt afgedrukt. In dit geval worden drie chemische eenheden van de DNA-sequentie - C-A-G - keer op keer herhaald.

Ik raakte gefascineerd door ziekten veroorzaakt door deze DNA-herhalingen in 1991, toen, als een M.D.-Ph.D. student, ontdekte ik de eerste CAG-herhalingsmutatie die verantwoordelijk is voor een menselijke ziekte die X-gebonden spinale en bulbaire spieratrofie wordt genoemd, een zeldzame neuromusculaire aandoening die alleen mannen treft, waardoor ze zwak worden en soms beperkt blijven tot een rolstoel. Ik besloot om een ​​neurogeneticus te worden - een geneticus die gespecialiseerd is in erfelijke neurologische aandoeningen - om zich op deze aandoeningen te concentreren.

In een recent artikel beschrijven mijn collega's en ik een methode die de productie van een mutant eiwit blokkeert om de progressie van neurodegeneratie in het oog af te remmen. We hopen dat deze strategie breed toepasbaar zal zijn voor het stoppen van progressieve neurodegeneratieve ziekten.

Hoe DNA Herhaalt Ziekte

Patiënten met SCA7 hebben een reeks van minstens 37 CAG-herhalingen in één van hun ataxine-7-genen. Omdat SCA7 een dominant erfelijke genetische ziekte is, heeft elk kind van een aangedane SCA7-patiënt een kans van 50 procent om het mutante gen te erven en de aandoening te ontwikkelen.

Het ataxine-7-eiwit maakt deel uit van een grote verzameling eiwitten die het DNA van een gen transcriberen in een boodschapper-RNA. Wanneer de CAG-sequentie verder reikt dan 37 herhalingen, veroorzaakt het ziekte omdat het ervoor zorgt dat het ataxine-7-eiwit 'verkeerd wordt gevouwen'. Dit gemuteerde gedeformeerde eiwit hoopt zich dan op in zenuwcellen in de hersenen en het oog en vernietigt ze. Toevallig is de accumulatie van een verkeerd gevouwen eiwit in SCA7 precies hetzelfde type moleculair probleem dat optreedt bij de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson, waar verkeerd gevouwen eiwitten, zij het verschillende, zich ophopen in de hersenen van patiënten.

SCA7-patiënten lijden een dubbele klap als het gaat om hun ziekte. Naast de degeneratie van neuronen in het cerebellum en de hersenstam die ervoor zorgen dat SCA7-patiënten ataxie ontwikkelen - verlies van het vermogen om gecoördineerde bewegingen uit te voeren, zoals lopen en praten - veroorzaakt het ook dat ze blind worden.

Er zijn op dit moment geen medicijnen om SCA7 te behandelen en de ziekte is meedogenloos progressief, dus patiënten bezwijken 10 tot 25 jaar na het begin van de ziekte, afhankelijk van de ernst van de ziekte. SCA7 kan op elke leeftijd symptomen veroorzaken, waarbij veel patiënten zich presenteren als jonge volwassenen, tieners of zelfs kinderen.

Mijn onderzoekslaboratorium en andere onderzoeksgroepen hebben geprobeerd een behandeling voor SCA7 te ontwikkelen. Omdat de aandoening het gevolg is van de accumulatie van een toxisch ziekteveroorzakend eiwit, redeneerden we dat een effectieve therapeutische strategie zou zijn om te voorkomen dat het mutante eiwit ooit wordt gemaakt.

Een nieuw type medicijn

Zoals alle genen bij de mens of bij een ander organisme, moet het DNA van het gen voor ataxine-7 eerst worden getranscribeerd in een boodschapper-RNA (mRNA) -molecuul. Vervolgens wordt het mRNA getranslateerd, één aminozuur per keer, om het ataxine-7-eiwit te produceren.

Eén manier om te voorkomen dat het ziekteproteïne ooit wordt geproduceerd, is het mRNA te vernietigen voordat het in een eiwit wordt omgezet. Onderzoekers hebben gewerkt aan verschillende technieken om RNA's te vernietigen. Er zijn twee hoofdbenaderingen. Degene die we gebruiken, die effectief blijkt te zijn, vertrouwt op een kort segment van DNA dat wordt gesynthetiseerd in het laboratorium en bekend staat als een antisense oligonucleotide of ASO.

Een ASO is een kort stukje DNA dat wordt gesynthetiseerd met een sequentie die perfect overeenkomt met het doelwit-RNA. In de cel bindt de ASO aan het doel-mRNA en vormt een duplex, een DNA-RNA-hybride molecuul, dat wordt herkend als potentieel vreemd en vernietigd. In onze nieuwste publicatie hebben we een ASO gemaakt die overeenkomt met het ataxine-7 RNA en getest of het retinale degeneratie in een muis kon behandelen. Deze muizen werden gemanipuleerd met de menselijke SCA7-genmutatie en het was bekend dat ze de retinale degeneratie ontwikkelden en blind werden, net als hun menselijke tegenhangers.

We kozen ervoor om ons eerst op de oogziekte te concentreren omdat het oog toegankelijk is en ASO's kunnen worden toegediend door rechtstreeks in de glasvochthumor te injecteren, de geleiachtige substantie die het grootste deel van de oogbol vormt.

Blindheid blokkeren

In onze studie injecteerden we een ASOX-ASO in één oog en een willekeurige controle ASO in de andere. We ontdekten dat de ogen geïnjecteerd met de ASOXINE-7 ASO het vermogen om te zien behouden, in tegenstelling tot de controleglazen. Omdat we een muis niet kunnen vragen of het zicht beter of slechter is, hebben we gemeten hoe retinale neuronen reageren op lichtstimulatie, om te bepalen of het zicht verbeterde of verslechterde.

Zoals verwacht, was beter zicht gecorreleerd met lagere niveaus van ataxine-7-mRNA en minder accumulatie van het verkeerd gevouwen eiwit. Belangrijk is dat we ook hebben getest of het leveren van de ASO na het begin van het gezichtsvermogen verlies verdere verslechtering van het gezichtsvermogen zou voorkomen. Onze resultaten suggereren dat onze behandeling kan stoppen en zelfs de blindheid kan omkeren.

Omdat we genetische tests kunnen uitvoeren op personen met een risico op het ontwikkelen van SCA7 voorafgaand aan het begin van de ziekte, zou het mogelijk moeten zijn om de therapie te starten bij menselijke SCA7-patiënten voordat de symptomen verschijnen, om oogletsel te voorkomen. Bovendien suggereert succes bij de behandeling van SCA7-oogaandoeningen dat het gebruik van dezelfde ASO-benadering om SCA7 te behandelen ook zou kunnen leiden tot degeneratie van de hersenen.

Hoewel de door ons ontwikkelde therapie beperkt is tot SCA7-patiënten, is de notie van het gebruik van ASO's om RNA's te richten die verkeerd gevouwen eiwitten produceren in meer voorkomende neurodegeneratieve aandoeningen goed op gang in laboratoria over de hele wereld, wat hoop biedt voor patiënten met de ziekte van Huntington en amyotrofische laterale sclerose, die ook bekend staat als de ziekte van Lou Gehrig.

Gezien het recente succes met ASO-therapie (Spinraza) als een behandeling voor infantiele spinale spieratrofie, verwachten we dat we door kunnen gaan naar klinische onderzoeken bij SCA7-patiënten, eens een mens-specifiek ASO-geneesmiddel van asaxine-7 is geperfectioneerd en aangetoond wees veilig.

De komst van ASO's en aanverwante therapieën suggereren dat medisch onderzoek binnen het volgende decennium twee krachtige nieuwe behandelingen voor veel neurodegeneratieve ziekten kan creëren. Omdat schattingen voorspellen dat meer dan 20 miljoen mensen in 2050 alleen in de VS zullen lijden aan dergelijke ziekten, zijn deze inspanningen broodnodig.

Dit artikel werd oorspronkelijk gepubliceerd op Het gesprek door Albert La Spada. Lees hier het originele artikel.