2 miljoen gevallen van blindheid teruggevoerd tot een handjevol oogziektegenen

Overerfde ziekten van het oog zijn verantwoordelijk voor minstens 2 miljoen gevallen van blindheid wereldwijd. Een paar honderd genen die oogaandoeningen veroorzaken zijn geïdentificeerd, maar in veel gevallen is de oorzaak onbekend omdat niet alle oogziekte-genen zijn geïdentificeerd.

Dientengevolge kan genetische tests alleen de mutatie bepalen die verantwoordelijk is voor blindheid bij slechts 50 tot 75 procent van de blinde kinderen en jonge volwassenen.

Als oogarts en onderzoeker ben ik gefrustreerd over het gebrek aan behandelingen voor mijn patiënten met genetische vormen van blindheid zoals retinitis pigmentosa, de Stargardt-ziekte en leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Om dit probleem aan te pakken lanceerde mijn lab een onderzoek naar genen die nodig zijn voor normale oogvorming en -functie. We ontdekten 347 genen die, indien gemuteerd, blindheid veroorzaken bij laboratoriummuizen. Hiervan waren 261 nooit gekoppeld aan visusverlies vóór onze studie, die we onlangs in het tijdschrift publiceerden Communicatie Biologie.

Zie ook: wetenschappers grepen bits van menselijke oogbollen in een schaal om ons gezichtsvermogen te redden

Knock-out muizen helpen meer blindheid-genen te identificeren

Onderzoekers identificeerden voor het eerst oogziekte genen in de late jaren 1980 door het bestuderen van gezinnen in de Verenigde Staten met erfelijke vormen van retinitis pigmentosa, een aandoening van de retinale cellen genaamd staaf fotoreceptoren bij kinderen en jonge volwassenen, wat leidt tot eventuele blindheid. Sindsdien zijn er meer en meer families bestudeerd om toe te voegen aan de lijst van verblindende mutaties bij mensen.

Om erachter te komen welke genen blindheid veroorzaken, hebben we geprofiteerd van iets dat knockout-technologie heet. Onderzoekers engineeren een knock-outmuis door beide exemplaren van een enkel gen te verwijderen. Dit verwijdert het effectief uit het genoom van de muis. Afwijkingen zijn het gevolg, en ze geven aanwijzingen over de functie van het "knock-out" gen. Het muizengenoom is vergelijkbaar met dat van mensen en bevat ongeveer 22.000-25.000 genen. Tot nu toe hebben wetenschappers over de hele wereld ongeveer 7000 genen in muizen uitgeschakeld en het proces van het bestuderen van deze muizen is aan de gang.

De uitvinding van knock-out muistechnologie in de jaren 1990 leidde tot de identificatie van oogziekte genen door het bestuderen van de ogen van muizen met gerichte deleties. Het International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC), dat bestaat uit meer dan een dozijn muisbiologiecentra in Noord-Amerika, Europa en Azië, heeft tot doel een knock-outmuis te creëren voor elk gen in het muizengenoom. De IMPC heeft meer dan 4.364 knock-out muizen gemaakt en zorgvuldig onderzocht.

Door de geregistreerde gegevens van de muisoogonderzoeken in alle IMPC-centra over de hele wereld te analyseren, ontdekten mijn collega's en ik dat 347 van deze knock-outmuizen, die allemaal een enkel verwijderd gen vertegenwoordigen, oogafwijkingen hadden, zoals vastgesteld door getrainde oogartsen. De afwijkingen betroffen soms de voorste structuren van het oog, zoals de oogleden, het hoornvlies en de lens, en soms de achterste structuren, zoals het netvlies en de oogzenuw.

Testen van oogziekten bij muismensen bij mensen

Omdat de muis en het menselijk genoom vergelijkbaar zijn, is het zeer waarschijnlijk dat deze nieuw geïdentificeerde genen, indien gemuteerd, ook menselijke oogziekten veroorzaken. De volgende stap is het bestuderen van deze nieuw betrokken muizengenen bij blinde menselijke patiënten. Specifiek zullen we de genomen analyseren van patiënten van wie het eerdere genetische testen hun aandoening niet kon koppelen aan een van de eerder bekende oogziekte-genen.

De toevoeging van honderden nieuwe oogziekte-genen in dit IMPC-onderzoek zal oogartsen helpen, zoals ik over de hele wereld, om nauwkeuriger genetische diagnoses te stellen aan onze patiënten. Om deze genen bij mensen te valideren, zijn we van plan een panel te maken van deze nieuwe 261-genen die kunnen worden gescand op mutaties.

Bovendien zullen de knock-outmuizen zelf dienen als publiekelijk beschikbare onderzoeksmodellen voor de nieuw ontdekte oogziektegenen. Al deze knockout-muizen zijn beschikbaar voor alle onderzoekers en kunnen worden besteld bij de IMPC-repository voor aanvullende wetenschappelijke studies en therapeutische ontdekkingen. Deze muismodellen kunnen worden gebruikt om nieuwe medicijnen, gentherapieën en stamcelbenaderingen te testen.

Knock-out muizen leren ons over de genetica

De wetenschappelijke ontdekkingen van de IMPC versnellen snel ons begrip van de duizenden genen en moleculen die ten grondslag liggen aan veel menselijke ziekteprocessen. In elk orgaansysteem van het lichaam vinden onderzoekers vele genen die nooit in verband zijn gebracht met ziekte. De resultaten van het IMPC-project, inclusief de oogziektegenen, kunnen de diagnostische mogelijkheden bevorderen en nieuwe doelen voor nieuwe therapieën identificeren.

Zie ook: Stress kan effect hebben op uw gezichtsvermogen dat oogdeskundigen lang genegeerd worden

Ik hoop dat oogartsen van grote universiteiten en oogcentra een kruisverwijzing zullen maken naar onze lijst met 261 nieuwe oogziektegenen van muizen met de genetische sequentie van hun menselijke patiënten bij wie ze geen mutatie vonden die ziekte veroorzaakt.

We hopen dat onze lijst van genen onze collega's in veel gevallen zal begeleiden naar de genetische boosdoener en zowel een specifieke diagnose als een pad naar de uiteindelijke behandeling zal bieden voor die gezinnen die lijden aan overgeërfde vormen van blindheid.

Dit artikel werd oorspronkelijk gepubliceerd op Het gesprek door Ala Moshiri. Lees hier het originele artikel.